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Un biomarcador predictivo que puede aportarle más información sobre sus pacientes con cáncer G/UGE avanzado¹.
- Las claudinas son una familia de proteínas transmembrana2,3.
- Como componente de las uniones estrechas, las claudinas están implicadas en la regulación de la permeabilidad, la función de barrera y la polaridad de las capas epiteliales2,3.
- En la guía de práctica clínica de la ESMO se destaca que la CLDN18.2 es un nuevo biomarcador predictivo para pacientes con cáncer gástrico avanzado4.
Las claudinas están en todo el organismo, pero dos isoformas específicas de la CLDN18 se localizan en ciertos tipos de tejidos5,6.
CLDN18.1
CLDN18.1 es la isoforma dominante en el tejido pulmonar normal y neoplásico.
CLDN18.2
CLDN18.2 es la isoforma dominante en el tejido gástrico normal y a menudo permanece tras la transformación neoplásica.
¿Qué es la CLDN18.2?
Dr. Matteo Fassan
Los datos preclínicos han demostrado que la CLDN18.2 puede verse más expuesta a medida que se desarrollan los tumores gástricos5,7.
CONFINADA AL TEJIDO SANO
RETENIDA Y EXPUESTA DURANTE LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA
MANTENIDA DURANTE LA PROGRESIÓN METASTÁSICA
La detección de la expresión de CLDN18.2 permite identificar una población de pacientes no definida previamente1
De acuerdo a dos estudios globales recientes en pacientes con adenocarcinoma G/UGE irresecable localmente avanzado o metastásico, en aproximadamente el 38 % de los casos se demostró que ≥75 % de las células tumorales presentaban tinción de membrana de moderada a intensa (2+/3+) para CLDN1811,12.
- Entre los biomarcadores de G/UGE avanzado, la CLDN18.2 muestra prevalencia11-14.
- La detección de CLDN18.2 se puede lograr mediante métodos convencionales de tinción IHQ, al igual que sucede con muchos otros biomarcadores11,12,14,15.
Según dos estudios recientes en pacientes con cáncer G/UGE avanzado:
No se han observado diferencias claras en la prevalencia de biomarcadores seleccionados con respecto a la expresión de CLDN18.2, incluidos1,16:
- HER2
- PD-L1
- dMMR
A pesar de los últimos avances en el tratamiento, siguen existiendo necesidades muy importantes que abordar
- En Estados Unidos, aproximadamente el 6 % de los pacientes con cáncer G/UGE metastásico sobrevive 5 años tras el diagnóstico17,*
- En 2023, se calcula que se diagnosticarán aproximadamente 26,500 nuevos casos de cáncer gástrico (el 61% en estadio avanzado†)18 en EUA.
*SEER 22 para EUA (excluyendo IL/MA) 2013-2019, cánceres gástricos o esofágicos, estadio metastásico. 17,18.
†Cáncer G/UGE localmente avanzado (estadios II y III) y metastásico (estadio IV) según la clasificación de estadificación MTG como se describe en las guías NCCN19,20.
CG: cánceres gástricos; CGE: cánceres gastroesofágicos; CLDN18.1: isoforma 1 de la claudina 18; CLDN18.2: isoforma 2 de la claudina 18; dMMR: deficient mismatch repair (reparación de errores de emparejamiento deficiente); ESMO: European Society for Medical Oncology (Sociedad Europea de Oncología Médica); G/UGE: gástrico/unión gastroesofágica; HER2: receptor del factor de crecimiento epidérmico-2; IHQ: inmunohistoquímica; MTG: metástasis tumorales en ganglios; PD-L1: ligando de muerte programada
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Datos de dos estudios de una sola institución. El primer estudio se llevó a cabo en Padua, Italia, e incluyó una larga serie de CG (n=280) y CGE (N=70) avanzados.1 El segundo estudio se llevó a cabo en 408 pacientes japoneses con canceres G/UGE avanzados16
El perfil de expresión de CLDN18.2 es similar en múltiples parámetros histológicos21
- Entre las muestras de resección (37,6 %) y de biopsia (38,6 %) de cáncer G/UGE.
- En el cáncer gástrico (39.9 %) en comparación con el de la unión gastroesofágica (UGE) (37,5 %).
- Entre las ubicaciones proximal (44 %) y distal (5.3 %) del cáncer G/UGE.
- En tejido de archivo e inicial (selección del estudio) en cáncer G/UGE*
- Entre las muestras recogidas durante la selección (archivo) y al inicio del estudio, se observó una concordancia de expresión de CLDN18.2 del 61,1 %.
*Los tiempos variaban entre la obtención de muestras de archivo e iniciales (de 21 a 1306 días).
RESECCIÓN DEL CÁNCER GÁSTRICO
BIOPSIA DE CÁNCER GÁSTRICO
Alta concordancia entre las muestras del tumor primario y de las metástasis.
Los datos de pacientes con cáncer G/UGE sugieren una alta concordancia en la expresión de CLDN18.2 entre las muestras del tumor primario y de las metástasis9.
En un estudio en 523 adenocarcinomas G/UGE primarios y 135 metástasis modales sincrónicas coincidentes9:
La expresión de CLDN18.2 muestra heterogeneidad intratumoral
Como sucede con otros biomarcadores como HER2, la expresión de CLDN18.2 puede variar dentro de un tumor, y esto debe tenerse en cuenta a la hora de obtener las muestras9,23.
En el mismo estudio en el que se demostró una alta concordancia entre las muestras del tumor primario y las de las metástasis, se encontró heterogeneidad intratumoral en términos de expresión de CLDN18.2 en9:
- 40.3%
de los tumores gástricos primarios
- 33.6%
de los tumores gastroesofágicos
- 28.8%
de las metástasis ganglionares
CG: cáncer gástrico; CGE. cáncer gastroesofágico; CLDN: claudina; CLDN18.2: isoforma 2 de la claudina 18; G/UGE: gástrico/unión gastroesofágica; HER2: receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2; IHQ: inmunohistoquímica; TMA: micromatriz tisular.
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Referencias: 1. Pellino A, Brignola S, Riello E, et al. Association of CLDN18 protein expression with clinicopathological features and prognosis in advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinomas. J Pers Med 2021;11(11):1095. 2. Tsukita S, Tanaka H, Tamura A. The claudins: from tight junctions to biological systems. Trends Biochem Sci 2019;44(2):141-52. 3. Hu YJ, Wang YD, Tan FQ, Yang WX. Regulation of paracellular permeability: factors and mechanisms. Mol Biol Rep 2013;40:6123-42. 4. ESMO Gastric Cancer Living Guidelines (07-2023). https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline/diagnosis-pathology-and-molecular-biology/article/diagnosis-pathology-and-molecularbiology. Accessed 09-07-2023. 5. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res 2008;14(23):7624-34. 6. Niimi T, Nagashima K, Ward JM, et al. Claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lung- and stomach-specific isoforms through alternative splicing. Mol Cell Biol 2001;21(21):7380-90. 7. Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. Eur J Cancer 2018;100:17-26. 8. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelialmesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol 2014;15(3):178–96. 9. Coati I, Lotz G, Fanelli GN, et al. Claudin-18 expression in oesophagogastric adenocarcinomas: a tissue microarray study of 523 molecularly profiled cases. Br J Cancer 2019;121(3):257-63. 10. Rohde C, Yamaguchi R, Mukhina S, Sahin U, Itoh K, Türeci O. Comparison of claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol 2019;49(9):870-6. 11. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023;401(10389):1655-68. 12. Xu RH, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab + CAPOX in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2– locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: primary phase 3 results from GLOW. Presented at: March American Society of Clinical Oncology Plenary Series; March 22, 2023. 13. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-yi F, et al. HER 2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer 2015;18:476-84. 14. Fuchs Cs, Ozguroglu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD-L1- positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2-year update of the randomized phase 3 KEYNOTE-061 trial. Gastric Cancer 2022;25:197-206. 15. Abrahao-Machado LF, Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: an update. World J Gastroenterol 2016;22(19):4619-25. 16. Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open 2023;8(1):100762. 17. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Stomach Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html. Accessed 05-11-2023. 18. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Esophageal Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/esoph.html. Accessed 05-11-2023. 19. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Gastric Cancer V.1.2023. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. Accessed 03-13-2023. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. 20. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers V.2.2023. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. Accessed 03-13-2023. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. 21. Shitara K, Xu R, Moran D, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). Presented at the 2023 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2023; Chicago, IL, USA. 22. Grillo F, Fassan M, Sarocchi F, et al. HER2 heterogeneity in gastric/gastroesophageal cancers: from benchside to practice. World J Gastroenterol 2016;22(26):5879-87.